2003年，他在电影《千机变2花都大战》中担任男主角，并演唱电影主题曲《最动听》。2004年，发行首张专辑《房祖名》；8月28日，担任中国电影华表奖演出嘉宾，并演唱歌曲 《边走边唱》。
2005年1月，在央视春节联欢晚会上演唱创作单曲《要强》；4月凭借电影
《千机变2花都大战》获得第24届香港电影金像奖最佳新演员提名；同年出演电影《早熟》。
2006年，客串电影《春田花花同学会》。2007年与谢霆锋 、余文乐、吴京合作主演电影《男儿本色》，饰演尽忠职守的警察卫景灏；同年出演姜文执导的电影《太阳照常升起》。
2008年，与梁家辉、李心洁 、郑希怡合作出演爱情电影《战鼓》，剧中他饰演的Sid是一个黑道老大的儿子，因为与另外一个黑道老大的情妇想爱而被人追杀；同年凭借电影《太阳照常升起》获得第64届威尼斯电影节最佳男主角提名。
2009年，主演电影《追影》，饰演推动电影情节发展的重要线索人物许三官；同年与赵薇、陈坤、胡军合作出演古装战争电影《花木兰》，饰演费小虎一角；12月，参加澳门回归十周年晚会。
2010年6月16日，主演的爱情电影《分手说爱你》在香港上映，截止6月27日
止，该片票房累计为780万港币；同年发行专辑《乱》。
2011年，主演由郭帆、李阳执导的爱情电影《李献计历险记》，剧中他饰演的李献计是一个为了爱情不惜卖肾、换铁手的另类青年；之后出演喜剧电影《东成西就2011》，饰演摩呼罗迦一角；同年参演电影《辛亥革命》；8月7日参加东方卫视《舞林大会》。
2012年，主演动作电影《宝岛双雄》，由于影片的剧情、风格和成龙的动作喜剧比较接近，因此该片也被外界视为房祖名的转型之作；之后与范文芳共同主演爱情电影《爱谁谁》，他所饰演的李世民是一位有计谋的爱情专家；同年与安以轩、李欣汝、曾志伟共同主演爱情喜剧电影《给野兽献花》，饰演外表英俊但内心忧郁的巡捕房警员刘美力。
2013年，与王太利合作出演改编自韩寒同名小说的青春爱情电影《一座城池》，剧中他饰演的主人公因为斗殴事件而逃到一座小城；11月8日，房祖名主演的电影《意外的恋爱时光》上映。
