1985年，因主演林岭东导演的《爱神一号》中“阿强”出道。同年，凭此片获第5届香港电影金像奖最佳新人奖提名。
1986年，参演徐克执导，林青霞、钟楚红、叶倩文等女星以及曾江、午马、秦沛等男星参演的影片《刀马旦》，郑浩南在剧中饰演宁北海受到关注。可惜之后再没有成功上位的作品问世，1987年，主演《心跳一百》，饰演警员阿南。1992年，主演《黑星风云》饰演香港督察刘剑辉。
1993年，在前妻大岛由加利的鼓励下，郑浩南接拍了三级片《香港奇案之强奸》，扮演心机深沉的变态色魔，引起关注。
1998年，主演《98古惑仔之龙争虎斗》，扮演司徒浩南。之后又和甄楚倩主演了王晶编剧、曹建南导演的香艳版“刺马”《满清十大酷刑之赤裸凌迟》，饰演马新贻一角。
2002年，参演刘伟强导演电影《蓝血人》，饰演来自蓝血星的异类生物Kill。
2004年，参演亚视剧集《我和僵尸有个约会3》，饰演人王伏羲。
2005年，参演央视电视剧《车神》，饰演赵薇、陆毅的师傅“车神”陆川。随后，应杜琪峰邀请，客串了其执导的电影《黑社会2》，饰演“武哥”。
2006年，主演电视剧《爱情诊所》，扮演对下属和女朋友都异常温柔的医生“狄集”。
2008年，加入杨紫琼旗下的星城娱乐，随后在吴京、方力申、卢靖珊主演的时装功夫爱情片《狼牙》中饰演国际警察余SIR。
2011年，参演徐子牧执导的《无界之地》，与钟镇涛、林雪、谭耀文等分别饰演分管世界各地的区域死神。随后与陈刚、吴毅将、孙晶晶等联手主演电视剧《疯狂倒计时》，饰演张宝生。10月，参演何晟铭和李晟联合主演的清宫剧《倾城绝恋》，在剧中饰演谦王爷赛佳。
2012年，主演电影《潘多拉的宝剑》，饰演“左手金钱、右手美女”的钻石王老五“华哥”，与首次触电的欧弟争夺“虞姬之爱”。
2014年，主演由田亮、穆小勇联合制片的青春励志情感大戏《骄阳似我》，郑浩南颠覆以往荧幕形象饰演搏击教练、苦情老爸林向海。
