1997年被导演张扬看中接拍了电影《爱情麻辣烫》，扮演了女学生荷
玲，高圆圆开始被大家所熟悉。她都延续了这一形象。不同的是，高圆圆并没有像其它大陆演员一样报考专业的艺术院校，而是就读于一所普通高校中国工运学院（现改名为中国劳动关系学院）。在大学期间间断出演了一些电影与电视剧，以清丽单纯的邻家女孩形象而为人所知。
2000年，奥运会期间频频在电视上播出的清嘴含片广告让她为大家所熟知，人们一度称她为“清嘴女孩”。
2001年高圆圆参加拍摄的电影《十七岁的单车》入围第51届柏林影展竞赛单元，这部影片被认为是影展中的一匹黑马。
2003年，高圆圆首次尝试古装武侠剧，在金庸经典名著《倚天屠龙记》电视剧中饰演峨眉派掌门周芷若。电视剧一经播出即受到观众喜爱，既秀若兰芝又蛇蝎歹毒的周芷若得到观众认可，颠覆了以往反派人物的形象。2005年9月1日，她更是在百合小姐选拔赛中领先徐静蕾、董洁、刘亦菲等一线女星，获得了首届中国“百合小姐”称号。
2005年，随着电影《青红》在国内外的播映，高圆圆开始改变以往在银幕上单一的清纯形象，这部电影
也参加了第58届戛纳电影节并获得“评委会奖”。之后与成龙合作拍摄《宝贝计划》，高圆圆本人也开始登上金像奖、金鹰奖的舞台。电影《男才女貌》中高圆圆的形象依然是清纯可人，但在《第三个人》中她有着颠覆性的表演，只是这部影片未有太大的影响力。
2008年到2009年，拍摄的电影《南京！南京！》对高圆圆有着很重要的影响，因为长达一年的时间围绕这部令人感到压抑电影，她一度患上抑郁症，而不得不靠郭德纲的喜剧摆脱抑郁的情绪，她的人生观也因此电影而改变。2009年，她首度与外籍导演（许秦豪，韩国人）合作，出演爱情片《好雨时节》。
2010年，她与古天乐和吴彦祖合作，主演了杜琪峰导演的香港浪漫喜剧片《单身男女》，该片让她获得第31届香港电影金像奖最佳女主角提名。高圆圆童照
2012年，她在陈凯歌电影《搜索》中塑造了一个受到网络伤害而选择自杀的女孩叶蓝秋，这一悲剧角色受到了好评。
2013年11月6日，高圆圆参演的《咱们结婚吧》正式登陆央视一套、湖南卫视黄金档，该剧由导演刘江执导，高圆圆、黄海波、王彤、凯丽、大左等联袂主演。
2014年，与谢霆锋合作爱情电影《一生一世》票房突破两亿。
2015年，主演电影版《咱们结婚吧》于4月2日上映。与姜武、李晨、郭碧婷、郑恺、陈意涵、刘涛、王自建联袂主演。
2015年，电影《君子道》已定于国庆档上映，与黎明、马天宇、程韦然等联袂主演。
