2002年出演首部电视剧《壮志雄心》进入娱乐圈；2003年主演海岩小说改编的情感剧《平淡生活》中的拳击手周月。
2007与孙俪、唐于鸿主演的电视剧《一世情缘》播出，高云翔饰演男一号飞行英雄唐腾；同年出演首部电影《我的美女老板》。
2008年主演的家庭伦理剧《小家大事》播出，高云翔饰演大孝子朱大器，同年出演青春励志剧《生于80后》；2009年在《保姆妈妈》中饰演安子晨。
2011年主演电视剧《新玉观音》并凭借该剧获得华鼎奖传奇类题材电视剧最佳男演员；2012年与妻子董璇合作主演都市爱情剧《婆婆也是妈》，担任男一号李伟大。
2013年主演宫廷剧《宫锁连城》和动作悬疑电影《毒战》；同年出演自雪灵之小说《结缘》改编的电视剧《天地情缘》，饰演翥凤王朝的五皇子宗政凤璘。
2015年高云翔参演古装宫廷剧《芈月传》，与孙俪合作，饰演义渠王翟骊一角。9月18日惊悚片《人皮拼图》在全国各大影院公映，影片男女主人公高云翔、熊乃瑾惊悚亮相。2015年9月21日，高云翔主演的《多情江山》登陆浙江卫视。
