2008年，程媛媛与扎西顿珠、马思纯合作出演了现代励志剧《小城故事多》；同年，程媛媛又与陈欣华搭档主演了现代剧情片《凋谢的鲜花》；此外，程媛媛还出演了都市情感片《记忆》。
2009年，程媛媛与于清斌、李肖宁、,陈一诺合作主演了爱情悬疑喜剧《失忆迷城》，并在剧中饰演了女主角施小曼；同年，程媛媛还客串出演了儿童科幻情景剧《星际精灵蓝多多》；此外，程媛媛还与王彤羽搭档主演了现代爱情片《空中草原之恋》。
2010年，程媛媛与杨若兮、朱孝天、柳岩共同出演都市贺岁喜剧《家和万事兴之幸福的味道》。
2011年，程媛媛被导演宁浩选中，与雷佳音、陶虹、黄渤合作联袂主演了动作冒险喜剧《黄金大劫案》，程媛媛在片中饰演了清新脱俗且善良痴情的富家千金女顾茜茜，凭借此角色程媛媛获得了第十一届长春国际电影节最佳女配角提名；第三届乐视影视盛典最佳电影新人提名；以及申报百丽宫影视剧红人奖最具潜力演员奖；同年，程媛媛还在与吴刚、岳秀清、秦海璐共同出演的年代家庭剧《全家福》中饰演了品学兼优且温婉可人的坠儿，并将角色从十七岁演到了六十岁；此外，程媛媛还与陈楚河、白冰、谷智鑫合作主演了青春励志剧《我要当空姐》，并在剧中饰演了可爱靓丽的小樱。
2012年，程媛媛先是与雷佳音再次搭档主演了微电影《黄金“抢”档》；之后，程媛媛又与音乐人黄征合作主演了音乐微电影《一无所有时爱你的人》；同年，程媛媛还与朱雨辰、任重、姜妍合作主演了情感励志剧《别叫我兄弟》，并在剧中饰演了善良美丽的女主角上官晴。
2013年，程媛媛主演了唐代诗词3D微电影《人面桃花》；同年，程媛媛又与蒲巴甲搭档主演了悬疑惊悚片《虐面人》。
2014年，程媛媛与朱雨辰、郭京飞、齐溪合作出演了都市爱情片《约会专家》；同年，程媛媛还出演了民国传奇剧《最后的决杀》。
2015年，程媛媛与黄奕、毛孩、金巧巧合作主演了根据真人事迹改编的主旋律剧情片《爱民好军医》，程媛媛在片中饰演了美丽善良且充满正能量的白衣天使肖萍萍；随后，程媛媛又与孔维、李抒航联袂主演了3D惊悚片《梦魇人偶》，并在片中饰演了遭遇一系列惊险事件的女主角小玲，这也是程媛媛出演的首部3D电影；同年3月，程媛媛开始与张静初、冯绍峰、唐嫣共同出演根据同名小说改编的系列科幻剧情片《三体》，程媛媛则在片中饰演了基础物理学家杨冬，同年5月，程媛媛还主演了彭发执导的现代惊悚片《骇案三奇》的第一奇，并在片中饰演了因遭遇失恋打击而产生病态幻觉的女主角咏娜；同年9月12日，程媛媛又主演了现代都市爱情片《一路高歌》。
